糖化应激和抗衰老

糖化应激与肾疾病

  • HOME
  • 糖化应激与肾疾病

糖化应激与肾疾病

同志社大学大学院 生命医科学研究科 糖化应激研究中心
八木雅之 教授 主编

何谓肾疾病

肾脏是豆形器官，在腹部背面的左右侧各有1个。肾脏主要有以下5个功能(图1)(1-2)。

  1. 以尿液形式将体内废物排出体外
  2. 重吸收人体所需的电解质，使人体电解质浓度保持恒定
  3. 产生一种称为肾素的酶，控制血中的血管收缩作用物质(血管紧张素Ⅱ)，并调节血压
  4. 分泌促红细胞生成素，促使骨髓产生红细胞
  5. 将维生素D转化为活性维生素D3，使钙沉积于骨骼中

图1 肾脏结构
修改自贵堂明世(2014)(1)和坂井建雄(2011)(2)

肾功能下降时会出现各种症状，如因体内积聚废物和过多水分而出现水肿、电解质失衡、血压升高、贫血、骨骼变脆等。肾疾病有慢性肾炎(慢性肾小球肾炎)、糖尿病肾病、肾硬化、多囊肾、肾病综合征等多种类型。另一方面，2002年美国肾脏病基金会(national kidney foundation)提出了慢性肾脏病(chronic kidney disease；CKD)的概念，是涵盖肾脏慢性衰竭症状的未病状态到晚期的一种疾病，已被认为是表明肾功能下降状态的诊断指标(3)。

截至2012年底，日本的肾透析患者数已超过30万人，并以每年5,000～6,000人的数量持续增长(4)。因此，毫不夸张地说，肾疾病是一种国民疾病。另一方面，关于导入肾透析的原发疾病，排在第一位的是糖尿病肾病(44.1％)，第二位是慢性肾小球肾炎(19.4％)，第三位是肾硬化(12.3％)。糖尿病肾病在1998年与现今第二位的慢性肾小球肾炎互换位次后仍在持续增加，因此糖化应激作为肾疾病的进展要素而受到关注。

糖尿病肾病的发作始于持续的微量白蛋白尿(20～200 μg/min)。如忽视微量白蛋白尿状态，则在之后15年内，80％的1型糖尿病患者会发展为显性白蛋白尿(＞200 μg/min)，且其中的50％会在10年内转变为终末期肾病(end-stage kidney disease；ESKD)。 20～40％的2型糖尿病会发展为显性白蛋白尿，其中的20％会在20年内转变为ESKD(5)。

肾脏中的AGEs排泄

肾脏在AGEs的排泄和抑制蓄积中起重要作用。肾脏的近端小管中存在一种称为巨蛋白的膜受体，可以重吸收从尿中滤过的低分子量蛋白。在体内形成并在血液中循环的低分子量AGEs，在肾脏中与巨蛋白结合后，通过内吞作用吸收到肾小管细胞中。但是，大量AGEs吸收到巨蛋白中时，会使溶菌酶中的AGEs分解饱和。最终，肾小管细胞中AGEs蓄积(6-7)。

另外，肾脏还参与通过饮食吸收的AGEs的代谢排泄。还有报告显示，向大鼠静脉注射戊糖素后，35％蓄积到肾脏中(6)，摄入低AGEs饮食的健康人的尿中AGEs浓度降低(7-8)。

AGEs和糖尿病肾病

糖尿病肾病的组织学特征包括肾小球基底膜增厚和系膜基质增多。此外，在肾小球基底膜、系膜、足细胞、肾小管细胞、内皮细胞等各种细胞和部位均可观察到AGEs的蓄积(图2)(9-10)。并最终导致伴肾小球硬化的肾衰竭。

图2　肾小球中的CML、戊糖素蓄积和RAGE表达
(A)～(C);健康人的肾小球,
(D)～(F);中度糖尿病患者的肾小球
(A)(D);CML抗体染色,
(B)(E);戊糖素抗体染色,
(C)(F);RAGE抗体染色
修改自Tanji N. , et al. (2000)(9)

糖尿病肾病的病因是持续高血糖，从发病到肾衰竭的进展过程中涉及复杂的因素。糖尿病发病后，早期发生在肾小球中的最显著变化是肾小球过度滤过和肾小球高血压。肾小球过度滤过和肾小球内压升高会损伤内皮细胞，引发巨噬细胞浸润和血小板聚集。从这些细胞中释放的细胞因子等会促进系膜细胞中的细胞外基质产生，促使肾小球硬化进展。此外，系膜细胞的伸展刺激也会促进细胞外基质的生成。并且，因高血糖引起的细胞内二酰基甘油增多所导致的蛋白激酶C(protein kinase C；PKC)活性增强，以及糖化应激和氧化应激导致的AGEs蓄积是肾病的关键进展因素(11)。

并且，近端小管细胞的萎缩和肾小管间质的纤维化也会进展。这些组织学变化的因素还涉及代谢紊乱、血流变化、细胞因子和生长因子TGF-β(transforming growth factor-β)的表达。

References
    1. 貴堂明世 : 図解でわかる糖尿病. 片山隆司（編）. 2014; 48-49.
    2. 坂井建雄 : 日腎会誌. 2001; 43: 572-579.
    3. 槇野博史ら : CKD治療ガイド2012. 日本透析医学会（編）. 日腎会誌. 2012; 54: 1031-1189.
    4. 日本透析医学会 : 図説 わが国の慢性透析療法の現況. 2012年12月31日現在. 2013;
    5. 城愛理ら : AGEsと糖尿病性腎症. AGEsと老化. 太田博明（監）, メディカルレビュー社. 2013: 125-133.
    6. Miyata T, et al. : Kidny Int. 1998; 53: 416-422.
    7. Gugliucci A, et al. : Diabetologia. 1996; 39: 149-160.
    8. Foesrter A, et al. : Biochem Soc Trans. 2003; 31: 1383-1385.
    9. Tanji N, et al. : J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 1656-1666.
    10. Biohlender JM, et al. : Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F645-F659.
    11. 四方賢一ら : 糖尿病性腎症, プロスタサイクリンの多様性と今後の展望, メディカルレビュー社. 2002; 165-171.
    12. Soulis-Liparota T, et al. : Diabetes. 1991; 40: 1328-1334.
    13. Tsuchida K, et al. : Diabetologia. 1999; 4: 579-588.
    14. Bolton WK, et al. : Am J Nephrol. 2004; 24: 32-40.
    15. Rabbani N, et al. : Diabetologia. 2009; 52: 208-212.
    16. Lewis EJ, et al. : J Am Soc Nephrol, 2012; 23: 131-136.
    17. Reiniger N, et al. : Diabetes. 2010; 59: 2043-254.
    18. Rabbini N, et al. : Semin Cell Dev Biol. 2011; 309-317.
糖化应激和抗衰老

-学术信息 top
-Top