糖化应激与肝病

A-kit株式会社　生命医科学检查中心糖化应激研究所
八木雅之所长主编

何谓肝病

肝脏是负责约25％基础代谢的器官，负责碳水化合物、脂质、蛋白、维生素的代谢、有害物质的排毒和胆汁分泌等。并且，肝脏具有优异的再生能力，因此是一种即使肝细胞被破坏也能够再生的器官。另一方面，肝病(liver disease)具有表现为肝炎(hepatitis)、肝硬化(cirrhosis)、脂肪肝(fatty liver disease)等病情的多种疾病名称。肝脏也因不会出现肝病的主观症状，而被称为“沉默器官(silent organ)”。

根据病情，肝炎主要分为急性肝炎和慢性肝炎(炎症持续6个月及以上)。此外，肝炎根据其病因分为病毒性(甲型、乙型、丙型等)、酒精性、药物性、自身免疫性及其他⁽¹⁾。

甲型肝炎是由甲型肝炎病毒(hepatitis A virus：HAV)引起的消化道感染之一。感染多由食用受污染的贝类等食品引起，此外，在卫生条件差的地区较为常见。如果幼年时感染，几乎都以隐性感染而告终，但成年后感染，则多会发病。乙型肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)引起，有暂时性和持续性两种。持续性乙型肝炎大部分是母婴传播所致，多数情况下是急性肝炎，不会转为慢性。丙型肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)引起，其发病与季节、年龄、性别无关。丙型肝炎占输血引起的肝炎病例的大多数，且转为慢性的概率高。

肝癌是肝病之一，迄今为止，绝大部分肝癌是由丙型肝炎等病毒性肝病所致。但是近年来，肝癌的病因为非病毒性的病例正在增加，其大多数被认为是由脂肪肝(fatty liver)引起的。

脂肪肝是由肥胖、酒精、过量摄入糖分导致能量过剩、糖尿病、运动不足等原因引起的。如果将酒精摄入量换算成日本酒，每天饮用5壶（约900ml），持续1周，即便是健康人，也会患上脂肪肝^(2-4)。如果酒精性脂肪肝患者仍继续大量饮酒，那么10～20％的人会引发酒精性肝病(alcoholic liver disease：ALD)。ALD按酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化的顺序进展。

另一方面，脂肪肝包括被称为非酒精性脂肪性肝病((nonalcoholic fatty liver disease：NAFLD)以及非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis：NASH)的疾病。即便没有饮酒史，NASH也会发病于脂肪肝，脂肪肝是由饮食过量、运动不足、肥胖、糖尿病、血脂异常等引起的。如果不进行治疗或干预，则5～20％的NFLD患者会在5～10年内发展为肝硬化或肝癌⁽⁵⁾。NASH和ALD在肝脏组织学图像上有相似之处，且发病机理均已得到研究。

肝病与AGEs

报告显示，在体内产生的各种AGEs中，甘油醛衍生的AGEs(Glycer-AGEs)和乙醛衍生的AGEs(AA-AGEs)与肝病有关⁽⁶⁾。

迄今为止，人们认为AGEs在体内主要由葡萄糖和蛋白产生。但是，现已证实其也可由葡萄糖的代谢中间体和降解产物、糖化反应中间体、果糖等产生(图1)⁽⁷⁾。此外，其他AGEs的产生早于葡萄糖衍生的AGEs(Glc-AGEs)和果糖衍生的AGEs(Fru-AGEs)。例如，当蛋白质是牛血清白蛋白(BSA)时，容易按顺序生成Glycer-AGEs、乙醇醛衍生的AGEs(Glycol-AGEs)>丙酮醛衍生的AGEs(MGO-AGEs)、乙二醛衍生的AGEs(GO-AGEs)>>3-脱氧葡萄糖醛酮衍生的AGEs(3-DG-AGEs)>>>Fru-AGEs＞Glc-AGEs。

图1　体内AGEs的产生途径
Glc-AGEs：葡萄糖衍生的AGEs，Fru-AGEs：果糖衍生的AGEs，Glycer-AGEs：甘油醛衍生的AGEs，
Glycol-AGEs:乙醇醛衍生的AGEs，MGO-AGEs：丙酮醛衍生的AGEs，
GO-AGEs：乙二醛衍生的AGEs，3-DG-AGEs：3-脱氧葡萄糖醛酮衍生的AGEs，CML：N-羧甲基赖氨酸，
AR：醛糖还原酶，SDH：山梨醇脱氢酶，FK：果糖激酶，H2N-P：蛋白质中的游离氨基
竹内正義(2012)⁽³⁾

尤其是Glycer-AGEs通过AGEs受体(receptor for AGEs：RAGE)，密切参与糖尿病血管并发症的发病和进展^(8-9)。将Glycer-AGEs添加到肝细胞(hepatocyte)培养系统中时，会使炎症标志物之一的C反应蛋白(C reactive protein：CRP)升高，类似地，将其添加到与肝细胞纤维化有关的星状细胞(hepatic stellate cell)培养系统中时，会通过RAGE诱导氧化应激并引起炎症⁽¹⁰⁾。

此外，还证实了Glycer-AGEs会在糖耐量无异常的NASH患者的肝脏内蓄积⁽¹¹⁾，将甘油醛添加到人肝癌细胞的Hep3B细胞培养系统中时，会随着肝细胞中Glycer-AGEs量的增加而引起细胞死亡，并且当分子伴侣之一的heat shock cognate 70(Hsc70)转化为Glycer-AGEs时，伴侣活性降低，经过蛋白质功能障碍，进展为肝细胞损伤(图2)(7,12)。

图2　Glycer-AGEs在NASH的发病和进展中对肝细胞的影响
HSC-70：热休克蛋白-70，Glycer-AGEs：甘油醛衍生的AGEs，
RAGE：AGEs受体，ROS：活性氧，VEGF：血管内皮生长因子，
竹内正義(2012)⁽³⁾

另一方面，乙醛是酒精的代谢产物，它的一部分与蛋白结合，生成AA-AGEs(图3)。AA-AGEs具有很强的肝细胞损伤作用，且主要在中央静脉周围的肝细胞中产生，因此与ALD的发病和进展密切相关⁽¹³⁾。还有报告显示，AA-AGEs存在于酒精成瘾者的血液和大脑中⁽¹⁴⁾，以及在慢性酒精摄入的大鼠模型中，AA-AGEs蓄积在中央静脉区的肝细胞中。综上可知，即使乙醛通过酒精代谢从血液中消除，AA-AGEs仍可能对神经细胞和肝细胞产生毒性，并参与酒精性肝损伤的发病进展。

图3　酒精摄入导致乙醛衍生AGEs的生成及其影响
Hayashi N, et al. (2013)⁽¹⁴⁾

饮食性AGEs对肝脏的影响

在各种食品的加热和加工处理过程中，食品中会生成各种AGEs。大多市售食品中主要含有Glc-AGEs和Fru-AGEs。向正常大鼠经口给予Glc-AGEs含量高的饮料，研究Glycer-AGEs的RAGE表达系统的结果显示，肝脏中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor：VEGF)基因的表达增加，肝脏中的Glc-AGEs和Glycer-AGEs蓄积⁽¹⁵⁾。

另外，在2型糖尿病模型大鼠的限制性饲喂实验系统中，证实了Glycer-AGE随餐后血糖波动产生⁽¹⁶⁾。另有报告显示，对2型糖尿病患者进行α葡萄糖苷酶抑制剂给药时，血液Glycer-AGE水平与给药前相比显著性降低⁽¹⁷⁾。此外，有报告称，NAFLD患者从清凉饮料中摄入的糖量是健康人的5倍，并指出砂糖和果糖葡萄糖液糖等作为甜味剂被添加到饮料中，这些成分的过量摄入与NAFLD的发病进展有关。以上结果表明，来自饮食的AGEs和餐后高血糖可能会使血液中Glycer-AGEs的水平升高，增强与RAGE表达系统（经由Glycer-AGEs）的相互作用，引起肝病⁽¹⁸⁾。

References

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糖化应激和抗衰老

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