糖化应激与动脉硬化

同志社大学大学院生命医科学研究科糖化应激研究中心
八木雅之教授主编

动脉硬化的分类和定义

动脉硬化性疾病(arteriosclerotic disease)主要指心血管疾病和脑血管疾病，但近年来已被认为是包括周围动脉硬化性疾病在内的multiple vessel disease(多支血管病变)⁽¹⁾。另一方面，动脉硬化是表示动脉壁增厚、硬化、重建的动脉病变的总称，可分为动脉粥样硬化(atherosclerosis)、细小动脉硬化(arteriolosclerosis)、Monckeberg氏动脉中层钙化(Monckeberg’s medial calcific sclerosis)。其中，动脉粥样硬化是与生活方式病发病最密切相关的一种动脉硬化病变，发生在相对较大的弹性动脉中。从组织学上讲，动脉粥样硬化是指，被称为粥瘤(atheroma)的脂质中富含的坏死分解产物蓄积在血管内膜，细胞纤维囊覆盖其表层的一种病变⁽²⁾。此外，世界卫生组织(World Health Organization；WHO)将动脉粥样硬化定义为“主要发生在内膜上的变化，是由脂质、酸性粘多糖类、血源性的物质、纤维和钙化物等的积聚而引发的病变”。

动脉粥样硬化和AGEs

动脉粥样硬化的形成涉及多种机制。动脉粥样硬化的早期病变称为脂纹(fatty streak)。在脂纹中，血液中的脂质沉积在细胞纤维性增厚的血管内膜，并在此引发巨噬细胞源性的泡沫细胞积聚和T淋巴细胞浸润。该病变是由从血液穿过内皮细胞的脂蛋白，尤其是LDL(low-density lipoprotein)与蛋白聚糖(proteoglycan)结合，并蓄积在内膜所引起的⁽²⁾。

糖化LDL不能被LDL受体识别，并蓄积在内皮细胞中。在糖化LDL变成AGE后，会与在内皮细胞、平滑肌细胞等血管细胞表达的AGEs受体(RAGE)结合，通过产生活性氧、激活PKC(protein kinase C)、激活MAP激酶(mitogen-activated protein kinase)来增强炎性细胞因子和粘附因子的表达。最终引起平滑肌细胞迁移/增殖、内皮细胞异常和氧化应激增强。氧化应激产生的活性氧不仅会氧化血管壁细胞，还会氧化糖化LDL。当糖化LDL进行氧化时，作为过氧化脂质的脂质氢过氧化物(lipid hydroperoxide)蓄积，并进一步生成二次产物的丙二醛(malondialdehyde；MDA)。 LDL被糖化后，生成己糖赖氨酸(hexitollysine；HL)。同时，在活性氧的存在下由LDL生成CML。此外，经氧化、糖化、糖氧化修饰的LDL在内膜中蓄积(图1)⁽⁴⁾。与胶原蛋白的结合增强影响氧化LDL的蓄积⁽⁵⁾。

图1　细胞纤维性内膜增厚部位中的AGEs
A： CML抗体染色,
B：抗AGEs(non-CML)抗体染色,
C：抗ApoB抗体染色, D：抗巨噬细胞(HAM56)抗体染色
箭头所指染成深色的区域表示蓄积。
修改自坂田則行(2012)⁽⁴⁾

蓄积在内膜的修饰LDL与生成的CML和作为脂质过氧化物的氧化磷脂酰胆碱(oxidized phosphatidylcholine；OxPC)一起掺入浸润内膜的巨噬细胞，并泡沫细胞化⁽⁶⁾。另一方面，ApoB是作为动脉硬化性疾病指标的一种载脂蛋白，吡咯素(pyrraline)是一种AGEs，ApoB和吡咯素因不掺入巨噬细胞而分布在内膜的胞外基质中(图2)⁽⁶⁾。

图2 脂纹中AGEs的蓄积
因恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)死亡的70岁女性
A：抗丙二醛(MDA)抗体染色,
B：抗CML抗体染色
C：抗吡咯素抗体染色,
★：粥瘤部位, ※：吡咯素蓄积部位
修改自Sakata N, et al(2001)⁽⁶⁾

此外，巨噬细胞会释放TNF-α、TNF-β、IL等炎性细胞因子和生长因子。因此，平滑肌细胞转化，促进迁移/增殖和胶原蛋白的产生。并且，由于其还会分泌基质金属蛋白酶(atrix metalloproteinase)等蛋白水解酶，将重复破坏和修复内膜组织的过程。最终在内膜形成动脉粥样硬化。
当覆盖粥瘤的纤维囊发生破裂、致瘤和出血等时，会形成血栓，从而引起急性冠状动脉综合征和脑梗死。

动脉钙化和AGEs

在进行性的动脉粥样硬化的粥瘤中可见钙沉积，这被认为是动脉壁变性、坏死过程的末期形态。当动脉粥样硬化部位周围的平滑肌细胞和泡沫细胞发生凋亡时，随后细胞解体产生的膜泡(membranous vesicle)会被释放到胞外基质中，并生成羟基磷灰石(hydoroxyapatite)。此时如引起矿化(mineralization)，将沉积无定形的钙。

糖尿病将促进血管钙化。糖尿病会增强糖化，在动脉壁胶原蛋白上形成AGEs，改变AGEs化后的胶原蛋白的分子结构，易发生钙沉积⁽²⁾。因此，糖尿病患者的动脉中膜可见颗粒状钙化，这被视为Monckeberg氏动脉中层钙化的早期病变。CML局部存在于钙化的中膜中。表明CML也可在动脉胶原蛋白中形成⁽⁷⁾。

在肾衰竭患者中，在沿主动脉等弹性动脉的弹性纤维上可见钙沉积。肾衰竭患者的血管钙化，与钙和磷的代谢异常，以及血清中AGEs化肽、戊糖素、CML等AGEs和糖化反应中间产物二羰基化合物的升高有关^(8-9)。肾衰竭时AGEs和糖化反应中间产物会在体内蓄积，并形成进一步促进AGEs化的恶性循环，致使包括动脉粥样硬化在内的血管硬化进展，促进钙化。

血管钙化会引起动脉功能下降，导致脉压升高、心脏负荷增加、外周循环衰竭，同时还与动脉粥样硬化的不稳定性有关。因此，抑制由AGEs引起的动脉钙化，对预防和改善糖尿病和肾衰竭患者的心血管并发症而言十分重要。

References

1. 寺本民生：栄養学雑誌. 2013 ; 71 : 3-13.
2. 坂田則行ら：動脈硬化と糖化, 糖化による疾患と抗糖化食品･素材. 2011 : 66-76, シーエムシー出版.
3. Nakashima Y, et al. : Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 ; 27 : 1159-1165.
4. 坂田則行：アンチエイジング医学. 2012 ; 8 : 42-48
5. Jimi S, et al. : Atherosclerosis. 1994 ; 107 : 109-116.
6. Sakata N, et al. : Cardiovasc Res. 2001 ; 49 : 466-475.
7. Sakata N, et al. : J Vasc Res. 2003 ; 40 : 567-574.
8. Sakata N, et al. : Nephrol Dial Transplant. 2003 ; 18 : 1601-1609.
9. Miyata T, et al. : J Am Soc Nephrol. 1998 ; 9 : 2349-2356.

糖化应激和抗衰老

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