学術情報

(1)ノビレチン

• マウスマクロファージにおいて、リポポリサッカライドによって誘発されるプロスタグランジンE2の産生をノビレチンが抑制しました。
• 同様に、誘発される炎症メディエータ、インターロイキン（IL）-1α、IL-1β、TNF-αおよびIL-6の発現をノビレチンが抑制しました。

(2)ノビレチンの代謝物

• マウスのノビレチン尿中代謝物である、モノ脱メチル化物（3′-デメチルノビレチンと 4′-デメチルノビレチン）およびジ脱メチル化物（3′,4′-ジデメチルノビレチン）は、RAW264.7マクロファージにおいて、リポポリサッカライドによって誘導されるNO産生とiNOS、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）タンパク質発現を抑制しました。
• このときNO産生抑制活性の比較では、ノビレチンにはその活性がほとんど認められず、脱メチル化物の効力がノビレチンの効力を大きく上回りました（図３）。

(3)タンゲレチン

• タンゲレチンは、ヒト肺がん細胞でp38 MAPK、JNKおよびAKTの活性化の阻害により、IL-1βによって誘発されるCOX-2発現を抑制しました。
• ヒト肺がん細胞のIL-1βによって誘発されたCOX-2発現のタンゲレチンによる阻害が、少なくとも一つは、ERKではなく、p38 MAPK、JNKとPI3Kのシグナリングタンパク質の抑制と同様にNF-κB転写因子の抑制を介した可能性があります。

(4)ナツダイダイン

• ナツダイダインは、ラット好塩基球性白血病細胞のTNF-αとCOX-2発現を抑制しました。
• これらの結果はナツダイダインが、p65 NF-κBリン酸化でなく、p38 MAPKリン酸化を抑制することによってTNF-αとCOX-2産生を阻害することを示唆しました。

(5)3,5,6,7,8,3’,4’-ヘプタメトキシフラボン

• 3,5,6,7,8,3’,4’-ヘプタメトキシフラボン（HMF）は、ヒト単球のTNF-αの発現を抑制しました。
• HMFがホスホジエステラーゼ活性を抑制することによって、サイトカイン産生を阻害することが示唆されました。
• HMFがIL-10産生を阻害したことから、ホスホジエステラーゼに依存しないメカニズムが別に存在することを示唆しました。

(6)タンカン、ケラジミカン、ポンキツおよびシイクワシャーの抽出物

• マウス培養細胞（J774.1）を用いた機能性評価において、タンカン、ケラジミカン、ポンキツおよびシイクワシャーの果皮抽出物は、炎症の指標である炎症性サイトカインTNF-αの産生を濃度依存的に抑制し、炎症抑制機能が認められました（図４）。

図４．カンキツ果皮抽出物添加がTNF-α産生に及ぼす影響
（出展：鹿児島県特産カンキツの腫瘍壊死因子の産生抑制機能（農研機構））

• タンカンの果皮水抽出物には、抗炎症成分の一つとしてポリメトキシフラボノイドのノビレチンが含まれることが確認されました（図５）。

図５．タンカン果皮水抽出物画分F3のLC-MSクロマトグラムと構成成分
（出展：鹿児島県特産カンキツの腫瘍壊死因子の産生抑制機能（農研機構））

抗炎症作用のメカニズムとPPARγの関係

マクロファージからの炎症性サイトカインの産生を引き起こす主要な刺激はTLRという受容体からのシグナルです。脂肪組織では、TLR4（前出図１参照）が脂肪細胞から放出された遊離の飽和脂肪酸をシグナルとするNF-κB活性化経路があります（図６）。慢性炎症で発生している悪循環（遊離（飽和）脂肪酸→NF-κB→TNF-α→遊離（飽和）脂肪酸・・・）を断ち切るためには、循環している経路のどこかを抑制する必要があります。

図６．サイトカインの産生機構（マクロファージ）
（出典（一部改変）：吉村昭彦：細胞工学 28(11)：1086-1093, 2009）

ところで、PPARγアゴニストはNF-κBの活性化を抑制して、単球やマクロファージのサイトカイン産生を制御し、抗炎症作用を発揮します（図７）。また、PPARγアゴニストは自己免疫性疾患、炎症性腸疾患、気道炎症、関節炎、膵炎などでの有効性も報告され、PPARγが新たな炎症治療のターゲットとして注目されています。

一方、ノビレチンにはPPARγを活性化する作用が認められており、PPARγアゴニストとして推測されています。また、他のポリメトキシフラボノイドも化学構造の類似性からPPARγを活性化することが予測されています。従って、ポリメトキシフラボノイドの抗炎症作用のメカニズムは、PPARγリガンドとしての作用の可能性が高いのではないかと考えられます。

図７．PPARγアゴニストによる抗炎症作用メカニズムの概略
（出典：和田孝一郎ら：日本臨牀 68(2)：278-283, 2010）

PPARγアゴニストは直接、あるいはPPARγの活性化を介してNF-κBの活性化を抑制する。また、PPARγによるアディポネクチンの発現増加も炎症反応の増幅を抑制する。

まとめ

本章のまとめは以下のとおりです。

①慢性炎症は、メタボリックシンドロームなどの多くの疾患に関与しています。
②肥満による脂肪細胞の肥大化は、脂肪細胞の慢性炎症の原因となっています。浸潤したマクロファージと脂肪細胞の相互作用が悪循環となり、慢性炎症が進展します。
③一方、多くのポリメトキシフラボノイドに抗炎症作用が認められています。
④ポリメトキシフラボノイドの抗炎症作用のメカニズムは、PPARγアゴニストによるものと同様と考えられます。
⑤ポリメトキシフラボノイドの緩和な抗炎症作用は、低いレベルで進展する慢性炎症の改善に寄与することが期待されます。

本章は慢性炎症の概論をメタボリックシンドロームを中心に述べましたが、この後の章では、肝炎や関節炎について個々に説明いたします。