什么是糖化应激？

同志社大学大学院生命医科学研究科糖化应激研究中心
八木雅之教授主编

糖化和 AGEs

糖化（glycation）是法国科学家 Maillard 于 1912 年发现的一种氨基酸、蛋白质和还原糖的非酶促化学反应，又称为美拉德（Maillard）反应 ⁽¹^）。

糖化是与食物加热过程中发生的颜色、气味和味道的变化，以及储存过程中营养价值降低的相关反应，因此在食品化学领域一直备受关注 ⁽²^）。此外，人血中的糖化反应产物血红蛋白 A1c（HbA1c）的检测作为血糖控制指标，被临床应用于糖尿病治疗领域。

众所周知，在体内，糖化不仅发生在血红蛋白中，还发生在白蛋白、角蛋白、球蛋白和胶原蛋白等各种蛋白中，经过以 3-脱氧葡糖醛酮（3-deoxyglucosone : 3Dg）、乙二醛（glyoxsal : Go）、甲基乙二醛（methylglyoxsal : MGO）、甘油醛（glyceraldehyde）、乙醇醛（glycolaldehyde）等羰基化合物为主的中间产物，最终生成糖基化终末产物（advanced glycation endproducts : AGEs）。

AGEs在其生成过程中的特征是棕褐色、发荧光（主要为激发波长 370 nm、发射波长 440 nm）（图1）、蛋白交联特性，但这些特征的有无因每种物质不同而异。

图１　人血清白蛋白–葡萄糖反应中 AGEs 的荧光光谱
人血清白蛋白（8 mg/mL）+ 0.05 mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.4）+ 葡萄糖（0.2 mol/L）（实线）
或不含葡萄糖（虚线）的溶液在 60 ℃下培养 40 小时，并在激发波长 370 nm 下测定荧光光谱

荧光性 AGEs 中含有戊糖素（pentosidine : 激发波长（ex）335 nm / 发射波长（em）385 nm）^(3）、交联素（crossline : ex 379 nm / em 463 nm）^(4）和吡咯吡啶（pyrropyridine : ex 370 nm / em 455 nm）^(5）等。非荧光性 AGEs 中含有 Nε-(carboxymethyl)lysine（CML）^(6）、 Nω-(carboxymethyl) arginine（CMA）^(7）等。戊糖素、交联素为交联性 AGEs 。

糖化应激

糖化应激是一个综合地囊括了由还原糖、醛负荷对生物体产生的应激及其后续反应的概念（图2）。

图２　糖化应激概念图
3DG : 3-脱氧葡糖醛、 GO : 乙二醛、 MG : 甲基乙二醛、 GA : 甘油醛、
CML : 羧甲基赖氨酸、 CMA : 羧甲基精氨酸

狭义的糖化是指通过还原糖和蛋白的非酶促反应，经过席夫（Schiff）碱的形成、糖化蛋白、各种中间体的形成，最终生成 AGEs 的反应系统。该反应会引起组织蛋白变性，并导致功能降低。

另一方面，体内脂质的β氧化和过氧化还会产生醛基和酮基。当电子被吸引到具有电负性较高的氧原子上时，存在于醛或酮分子中的羰基被极化，碳原子更易受到亲核攻击。此外，当这些官能团与构成赖氨酸和精氨酸等的蛋白质不可控制地反应时，蛋白质的功能受损。

并且，如果细胞内存在过量的葡萄糖，则 TCA 循环反应变差，导致富马酸增多⁽⁸^）⁽⁹^）。富马酸与构成蛋白质的氨基酸（半胱氨酸）进行反应，形成 S-（2-succinyl）cysteine（2SC）等。该反应被称为琥珀酰化，由于蛋白的琥珀酰化导致功能降低或丧失，从而引起机体失调。进行琥珀酰化的生物体内的蛋白中，包括细胞骨架蛋白、热休克蛋白⁽⁸^）和脂联素⁽⁹^）等。

另外，蓄积在组织内的 AGEs 与 AGEs 受体的RAGE（Receptor for AGEs）结合，激活细胞信号，并诱导产生炎性细胞因子⁽¹⁰^）。 RAGE 通过细胞内信号转导产生细胞应答，并在发病过程中作为 AGE 受体发挥作用⁽¹¹^）。

除AGEs 外，与 RAGE 结合的配体包括：氧化损伤产物且是氧化应激介质之一的 advanced oxidation protein products（AOPP）、因阿尔兹海默症而在脑内蓄积的β-淀粉样蛋白、因家族性淀粉样多发性神经病而蓄积的 transthyretin、认为与癌症转移和炎症有关的 High mobility group B-1 （HMGB-1）/amphoterin、炎症介质S100蛋白以及白细胞表面的 Mac13。此外，在 AGEs 中，认为 CML、甘油醛（glyceraldehyde）和乙醇醛（glycolaldehyde）改性剂的 RAGE 结合性较高^(12）。

糖化应激是促进蛋白功能障碍、蛋白变性（翻译后修饰）、废物堆积、 TCA 循环障碍、细胞内信号激活和组织损伤诱导及年龄相关性退行性改变等的因素。而且，紫外线和氧化应激被定位为加速糖化应激的因素。

抗衰老医学中的糖化应激

人体的主要能量源是食物中的碳水化合物，因此一生中无法避免血糖（葡萄糖）和蛋白间发生的糖化⁽¹³^）。这一事实因正常人皮肤的胶原中 AGEs 蓄积量随年龄的增加而增加，糖尿病患者的蓄积量高于同龄正常人⁽¹⁴^），以及糖尿病患者的皮肤弹性低于非糖尿病患者⁽¹⁵^）等而变得更加清晰明了。

糖化引起的 AGEs 的生成和蓄积，不仅与糖尿病并发症有关，而且与皮肤衰老⁽¹⁶^）、阿尔兹海默症⁽¹⁷^）、高血压⁽¹⁸^）、动脉硬化⁽¹⁹^）和骨质疏松⁽²⁰^）等的进展有关。特别是皮肤、骨骼、软骨等胶原组织的 AGEs 化伴有组织棕色化和弹性降低，因此在美容和健康领域备受关注。

抗衰老医学是一种预防医学，是旨在改善生活质量（quality of life : QOL）和健康长寿的研究⁽²¹^）。人体的衰老表现包括：血管的老化（动脉硬化）、神经的老化（痴呆、阿尔兹海默症）和骨骼的老化（骨质疏松）等。但存在个体差异，并且每个个体具有的衰老风险因素也各不相同。

因此，在抗衰老体检中，将衰老程度（机能年龄）分为肌肉年龄、血管年龄、神经年龄、激素年龄和骨龄进行评估^(22）。此外，将与机能降低相关的因素定位为衰老风险因素，并分为免疫应激、氧化应激、身心应激、糖化应激和生活习惯进行评估（图3）

图３　抗衰老体检中的衰老评估

抗衰老体检的评估结果，集中在衰老程度最高的项目和衰老风险因素最大的项目，旨在纠正严重衰老的项目，使衰老程度整体平衡。

抗衰老医学中的糖化应激，作为全面掌握还原糖和醛负荷对生物体产生的应激及其后续反应的影响，被认为是衰老的风险因素之一。

References

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糖化应激和抗衰老

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