糖化应激和抗衰老

糖化应激和皮肤老化

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糖化应激和皮肤老化

同志社大学大学院 生命医科学研究科 糖化应激研究中心
八木雅之 教授 主编

皮肤的结构和功能

皮肤是位于生物体最外层的组织，起保护生物体内部不受冲击、温度、紫外线、化学物质等外部环境影响的作用。从外侧看，皮肤由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下脂肪组织(subcutaneous fat tissue)3层构成(1)。

表皮是最外层的皮肤组织，平均厚度为0.2mm。此外，表皮由4层构成，由外向内依次为角质层(stratum corneum)、颗粒层(granular cell layer)、棘层(prickle cell layer)和基底层(basal cell layer)(图1)。位于最外层的角质层防水，在防止细菌和病毒等侵入体内的同时，具有保护肌肉、神经和血管等身体内部器官免受外伤的作用。因此，角质层对维持生物体而言发挥了至关重要的作用。此外，构成表皮的细胞中有95％是角质形成细胞，在表皮层的最底层分裂，并随着成熟迁移到表层。从基底细胞分裂、生成子细胞、直到至表皮表面脱落，通常为40～56天，这段时间称为表皮更新时间(turnover time)(2-3)。

图1　构成表皮的4层结构
修改自清水宏(2011)(1)

角质层是由约10层细胞核已消失的细胞重叠而成的膜状组织，由表至里依次呈“垢”脱落。角质层由角质形成细胞产生的角蛋白和脂质等各种物质构成。角质形成细胞在基底层分裂产生角蛋白，同时逐渐分化、成熟，并向上层迁移。在基底细胞层形成角蛋白5和角蛋白14，在棘层和颗粒层形成角蛋白1和角蛋白10。

表皮层内侧有产生色素使皮肤暗淡的色素细胞(melanocytes)和与皮肤免疫功能有关的朗格汉斯细胞(langerhans cell)、以及作为触觉感受细胞的梅克尔细胞(merkel cell)。

真皮是位于表皮下方约2.0～3.0mm厚的层状组织，与表皮之间有基底膜阻隔。在解剖学上，真皮具有乳头层(papillary layer)、乳头下层(subpapillary layer)和网状层(reticular layer)3层结构。真皮赋予了皮肤弹性和韧性。

构成真皮的成分包括构成纤维组织的基质成分(细胞外基质)及其生产细胞等。基质成分的主要成分为胶原纤维(主要为Ⅰ和Ⅲ型胶原)，除此以外还有弹性纤维(弹性蛋白纤维)、蛋白聚糖(透明质酸、硫酸软骨素等)等。

真皮干重的70％是胶原蛋白，赋予皮肤“紧致”。另一方面，占比1～2％的弹性蛋白具有交联结构，赋予皮肤“弹性”。蛋白聚糖形成含浸大量水分的凝胶，赋予皮肤“湿润”。除此以外，真皮内还有感受触觉、舒适性、温度的神经末梢，调节体温、润泽皮肤并使皮肤保持柔软状态的分泌腺(汗腺、皮脂腺)、毛囊、血管等。

皮下组织是位于真皮下方的几毫米的脂肪层，其厚度因身体部位不同而有所差异。保护机体免受外界空气冷热侵袭，同时具有缓冲作用。另外，皮下组织中的脂肪细胞能蓄积脂肪，作为能量贮存部位发挥作用。

皮肤老化

  1. “表观年龄”降低
    从人的外貌估算年龄时，皮肤的皱纹、弹性、松弛度、色调、光泽、纹理(肌理)等均可作为有力的信息源(4)。表观年龄未必与实际年龄一致，即便是实际年龄相同的人，其表观年龄也会因生活环境、生活习惯、饮食习惯等存在较大差异。面部等暴露较多的部位更容易出现变化(老化)。另外，相较于实际年龄，表观年龄越高，动脉硬化的风险越高(5)。
  2. 肌肤“纹理”减少
    在皮肤表面有以毛孔(细孔)为中心形成纵横交错、呈放射状走向的皮沟，以及由被皮沟围成的皮丘而产生的皮纹。年轻人的皮纹细腻、凹凸清晰且形状规则，使皮肤具有细密的质感、即“纹理”。但是，随着年龄的增长，皮肤的皮沟变浅且变得不清晰，同时毛孔的大小增大，皮纹改变，纹理减少。这种状态的皮肤的质感变得粗糙不平，而且看起来会比实际年龄更老。
  3. 皱纹增多
    不同于“纹理”，“皱纹”是在宏观层面上发生的皮肤形态变化，于30岁以后出现在眼睛和嘴巴周围、额头、颈部等(6)。并且，皱纹的数量和深度随年龄的增长而增加。面部和颈部等部位出现的皱纹与肌肉活动和日晒有关。紫外线会导致皮肤组织纤维断裂、失去柔韧性、对变形的恢复力下降。
  4. 色调变化，“暗沉”增加
    皮肤的色调主要取决于黑色素(棕色)、胡萝卜素(黄色)和血红蛋白(红色~蓝调红色)。此外，也会受角质层厚度和表面状态(纹理、皱纹)等产生的光的反射和吸收的影响。随着年龄的增长，在色调变化方面，可观察到红色减少、黄色增加、亮度降低，最终导致肤色暗淡(7)。暗沉的因素涉及色素沉着、血流减少、角质层增厚、皮肤蛋白的糖化和氧化。
  5. 皮肤功能下降
    表皮中基底细胞的增殖会随着年龄增长而降低变薄，并且表皮更新时间也会延长(8)。在真皮的成纤维细胞中，增殖功能和基质成分的合成能力下降。其结果将是，真皮萎缩，变成没有弹性的皮肤。细胞功能下降的主要原因是激素和生长因子等无法与皮肤细胞充分反应。皮肤功能变化的主要因素包括角质层屏障功能恢复延迟、保湿功能下降(干燥)、性激素分泌变化带来的皮脂分泌量变化，皮肤血流量减少、脂质和糖类的代谢变化等。

皮肤的糖化与老化

真皮中的主要成分胶原蛋白和弹性蛋白等，因半衰期长而容易被糖基化(9-10)。通常，胶原蛋白和弹性蛋白会在组织中的纤维形成过程中，通过赖氨酸和羟赖氨酸残基形成纤维化交联。但是，当在皮肤组织中进行糖化，且在蛋白质的赖氨酸残基中生成CML时，蛋白质赖氨酸残基的交联形成将被抑制。因此，糖化对皮肤纤维组织的稳定性有巨大影响。

光线性弹力纤维病(solar elastosis)是指在日光照射部位的真皮中，异常弹性蛋白纤维蓄积的状态。我们认为这是因长期暴露于紫外线而导致的面部弹性蛋白糖基化。在30～40岁的正常人中，均会在不同程度上呈现光线性弹力纤维病状态，且与面部的皱纹和松弛度形成有关。在使用抗CML抗体对正常人的面部皮肤进行染色后，从30～40岁开始可见CML在弹性纤维中的蓄积，老年人中则变为在整个弹性蛋白纤维中可见蓄积(图2)(11)。 CML化后的弹性蛋白不易被嗜中性粒细胞弹性蛋白酶分解，从而导致聚集能力增强、纤维直径增加、弹性率和伸长率降低。因此，弹性蛋白的糖基化会导致皮肤老化。

图2　年龄增长和日晒带来的皮肤中CML的蓄积
A：Elastica van Gieson(EVG)染色，
B：抗CML染色
照片A中染成黑紫色的区域
表示弹性蛋白(弹性纤维)。
照片B中染成深色的区域
表示CML的蓄积。
修改自多岛新吾(2013)(11)

另一方面，在皮肤更新时间较短的表皮中也可观察到AGEs的蓄积。CML在表皮所含的角蛋白10中蓄积(图3)(12)。

图3　表皮中的CML蓄积
皮肤组织染色图像(71岁女性、腹部)
K10: cytokeratin 10
CML(红：抗CML抗体染色)
+ K10(绿：抗K10抗体染色)
→合成图像(黄)
修改自Kawabata K, et al (2011)(12)

此外，在位于皮肤最外层的角质层中也可观察到CML的蓄积。 CML蓄积量多的角质层的肌肤纹理减少(图4)(13)。另外，由于角质层CML的蓄积与皮肤表面凹陷的各向同性下降、皮肤表面的算术粗糙度指数下降有关，因此角质层中CML的蓄积与面部变得衰老有关。而且，角质层中CML蓄积量的增加与皮肤弹性下降有关，同时还显示与皮肤中荧光性AGEs的蓄积量也有相关性(14)。

图4　角质层中的AGEs蓄积
A、B：抗AGEs抗体染色
C、D：皮肤表面复制图像
A、C：角质层AGEs少的同一受试者
B、D：角质层AGEs多的同一受试者
修改自五味贵优(2011)(13)
References
    1. 清水宏：新しい皮膚科学　第２版, 2011, 中山書店.
    2. Halprin KM, et al. : Br J Dermatol 1972 ; 86 : 14-19.
    3. Iizuka H, et al. : J Dermatol Sci. 1994 ; 8 : 215-217.
    4. 山田秀和：見た目のアンチエイジング, 2011, 文光堂.
    5. Kido M, et al. : Geriatr Gerontol In 2012 : 12 : 733–740.
    6. Ichihasi M, et al. : Anti-Aging Medicine. 2011 ; 8 : 23-29.
    7. 小澤達也：エイジングの化粧学. 1998, 早稲田大学出版部.
    8. Baumann L : J Pathol. 2007 ; 211 : 241-251.
    9. Dyer DG, et al. : J Clin Invest. 1993 ; 91 : 2463–2469.
    10. Mizutani K, et al. : J Clin Invest. 1997 ; 108 : 797–802.
    11. 多島新吾：アンチエイジング医学. 2013 ; 8 : 35-41.
    12. Kawabata K, et al. : Biochimica et Biophysica Acta. 2011 ; 1814 : 1246–1252.
    13. 五味貴優：BIO INDUSTRY. 2011; 28 : 20-26.
    14. 八木雅之ら：第14回日本抗加齢医学会総会要旨. 2014.
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